Jakie nowe perspektywy daje salinomycyna i chlorochina w leczeniu raka piersi?
Badanie eksperymentalne przeprowadzone na liniach komórkowych raka piersi MCF-7 oraz sferoidach guzów MCF-7 (MCF-7-TS) wykazało, że salinomycyna, znany antybiotyk o szerokim spektrum działania, aktywuje autofagię i promuje apoptozę poprzez hamowanie szlaku sygnałowego PI3K/AKT/mTOR. Badanie to miało na celu ocenę potencjalnych synergistycznych przeciwnowotworowych efektów kombinacji salinomycyny i chlorochiny w raku piersi.
Badacze wykorzystali linie komórkowe MCF-7 (komórki raka piersi) oraz MCF-7-TS (sferoidy guzów MCF-7, reprezentujące komórki macierzyste raka piersi). Komórki były hodowane w odpowiednich warunkach, a następnie poddawane działaniu różnych stężeń salinomycyny, chlorochiny lub kombinacji obu związków. Badanie obejmowało ocenę żywotności komórek, zdolności proliferacyjnych, apoptozy, cyklu komórkowego oraz ekspresji białek związanych z autofagią i szlakiem PI3K/AKT/mTOR.
Jak salinomycyna indukuje apoptozę i autofagię?
Wyniki badania wykazały, że salinomycyna znacząco zmniejszała żywotność komórek MCF-7 i MCF-7-TS w sposób zależny od dawki, z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 15,43 μM i 14,57 μM. Salinomycyna indukowała również apoptozę w obu liniach komórkowych. Co istotne, dodatkowe zastosowanie rapamycyny (inhibitor mTOR i aktywator autofagii) znacząco zmniejszało indukowaną przez salinomycynę apoptozę, sugerując kluczową rolę szlaku mTOR w mediowaniu pro-apoptotycznych efektów salinomycyny.
Badacze zaobserwowali, że salinomycyna aktywowała autofagię w komórkach MCF-7 i MCF-7-TS, co potwierdzono zwiększoną ekspresją LC3 (light chain 3). Dodatkowo, salinomycyna zmniejszała ekspresję białek związanych ze szlakiem PI3K/AKT/mTOR, co sugeruje, że hamowanie tego szlaku może być mechanizmem działania przeciwnowotworowego salinomycyny.
- Salinomycyna skutecznie zmniejsza żywotność komórek raka piersi (MCF-7) i sferoidów nowotworowych (MCF-7-TS) przy IC50 około 15 μM
- Kombinacja salinomycyny z chlorochiną w stosunku 1:2,5 wykazuje synergistyczne działanie przeciwnowotworowe
- Mechanizm działania opiera się na hamowaniu szlaku PI3K/AKT/mTOR przez salinomycynę oraz blokowaniu autofagii przez chlorochinę
- Terapia skojarzona skutecznie redukuje wielkość i liczbę sferoidów nowotworowych oraz zwiększa apoptozę komórek rakowych
Czy optymalny stosunek leków potęguje działanie przeciwnowotworowe?
W celu określenia optymalnego stosunku salinomycyny do chlorochiny, badacze przetestowali różne stosunki molarne tych dwóch związków (10:1, 5:1, 2,5:1, 1:1, 1:2,5, 1:5 i 1:10). Stosunek 1:2,5 wykazał synergistyczne działanie w komórkach MCF-7 i MCF-7-TS, co potwierdzono analizą wskaźnika kombinacji (CI < 0,9). Kombinacja salinomycyny (15 μM) i chlorochiny (37,5 μM) znacząco zmniejszała liczbę i objętość sferoidów guzów MCF-7-TS oraz liczbę kolonii komórkowych w porównaniu do monoterapii.
Kombinacja salinomycyny i chlorochiny zwiększała również apoptozę w komórkach MCF-7 i MCF-7-TS, co potwierdzono zwiększoną ekspresją Bax (białko pro-apoptotyczne) i zmniejszoną ekspresją Bcl-2 (białko anty-apoptotyczne). Dodatkowo, kombinacja ta indukowała zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G0/G1 w obu liniach komórkowych, ze znaczącym zmniejszeniem liczby komórek w fazach S i G2/M.
Kombinacja salinomycyny z chlorochiną może stanowić przełomowe rozwiązanie w leczeniu raka piersi, szczególnie w kontekście komórek macierzystych nowotworowych, które są często odpowiedzialne za nawroty choroby i oporność na standardowe terapie. Hamowanie autofagii przez chlorochinę może być kluczowym mechanizmem przełamywania oporności na leki przeciwnowotworowe. Jednak przed wprowadzeniem tej terapii do praktyki klinicznej konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań in vivo oraz prób klinicznych.
Czy hamowanie autofagii przełamuje mechanizmy oporności na leki?
Co ważne, chlorochina hamowała indukowaną przez salinomycynę autofagię, co potwierdza zmniejszona ekspresja LC3II/I i Beclin-1 w grupie otrzymującej kombinację leków w porównaniu do grupy otrzymującej tylko salinomycynę. Wyniki te sugerują, że chlorochina może zwiększać przeciwnowotworowe działanie salinomycyny poprzez hamowanie autofagii.
Warto podkreślić, że wartości IC50 dla chlorochiny wynosiły 29,05 μM dla komórek MCF-7 i 20,07 μM dla MCF-7-TS, co sugeruje lepszy efekt przeciwnowotworowy chlorochiny na komórki MCF-7-TS. Badanie wykazało również, że w komórkach MCF-7 salinomycyna i chlorochina wykazywały synergistyczne działanie przy stosunkach molowych 1:2,5 i 1:10, podczas gdy w komórkach MCF-7-TS synergistyczne działanie obserwowano przy stosunkach molowych od 10:1 do 1:5.
Badanie to dostarcza dowodów na to, że nadmierna aktywacja autofagii może być zaangażowana w promowanie oporności na leki w raku piersi. Kombinacja salinomycyny i chlorochiny wykazuje obiecujące synergistyczne działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie autofagii indukowanej przez salinomycynę, co może stanowić nową strategię terapeutyczną w leczeniu raka piersi, szczególnie w kontekście komórek macierzystych raka piersi, które często przyczyniają się do nawrotów choroby i oporności na leczenie. Badacze podkreślają jednak potrzebę dalszych badań in vivo oraz badań klinicznych w celu potwierdzenia tych wyników.
Podsumowanie
Przeprowadzone badanie eksperymentalne na liniach komórkowych raka piersi MCF-7 i sferoidach guzów MCF-7-TS wykazało, że salinomycyna aktywuje autofagię i promuje apoptozę poprzez hamowanie szlaku PI3K/AKT/mTOR. Salinomycyna znacząco zmniejszała żywotność komórek w sposób zależny od dawki, z wartościami IC50 około 15 μM. Kombinacja salinomycyny i chlorochiny w stosunku 1:2,5 wykazała synergistyczne działanie przeciwnowotworowe, skutecznie zmniejszając liczbę i objętość sferoidów guzów oraz zwiększając apoptozę komórek nowotworowych. Chlorochina hamowała indukowaną przez salinomycynę autofagię, co może stanowić mechanizm przełamywania oporności na leki w raku piersi. Wyniki badań sugerują, że ta kombinacja leków może być obiecującą strategią terapeutyczną, szczególnie w kontekście komórek macierzystych raka piersi.
