W ostatnich badaniach naukowych zwrócono uwagę na chloroquinę, substancję czynną znaną głównie jako lek przeciwmalaryczny, jako potencjalną terapię w kontekście nadciśnienia płucnego (PAH) związanego z wrodzonymi wadami serca (CHD). Badania te dostarczają nowych, istotnych informacji na temat mechanizmów działania chloroquiny oraz jej wpływu na bioaktywność tlenku azotu (NO) w komórkach śródbłonka, co może mieć znaczenie w praktyce klinicznej. W szczególności, chloroquina wykazuje zdolność do poprawy funkcji naczyniowej i obniżania ciśnienia tętniczego w płucach, co jest kluczowe dla pacjentów z PAH.
Mechanizmy działania chloroquiny w kontekście nadciśnienia płucnego
Badania wykazały, że chloroquina przywraca produkcję NO w komórkach śródbłonka tętnic płucnych pochodzących od jagniąt z aortopulmonarnym przetokiem. W modelu tym stwierdzono znaczne obniżenie produkcji NO, co było związane z obniżonym poziomem tetrahydrobiopteryny (BH4) oraz zmniejszoną ekspresją enzymu GTP cyklohydrolazy 1 (GCH1). Chloroquina jednak skutecznie przywraca te parametry, co sugeruje jej potencjał w terapii PAH.
Wyniki badań nad wpływem chloroquiny na produkcję NO
W badaniach przeprowadzonych na komórkach śródbłonka z przetoką aortopulmonarną, stwierdzono, że leczenie chloroquiną prowadzi do znacznego, dawko-zależnego zwiększenia produkcji NO. W porównaniu do komórek kontrolnych, komórki z przetoką wykazywały znacznie niższe poziomy NO, co związane było z obniżonymi poziomami BH4 oraz ekspresją GCH1. Po zastosowaniu chloroquiny, poziomy BH4 oraz ekspresja GCH1 wzrosły, co potwierdziło, że chloroquina działa na poziomie komórkowym, przywracając zdolność komórek do syntezy NO.
Rola autophagii w regulacji produkcji NO
Chloroquina działa jako inhibitor autophagii, co odgrywa kluczową rolę w regulacji produkcji NO. Zmiany w autophagii wpływają na stabilność białka GCH1, co jest istotne dla utrzymania odpowiednich poziomów BH4, niezbędnych do syntezy NO. Badania wykazały, że chloroquina hamuje degradację GCH1 poprzez zakłócenie interakcji między GCH1 a HSP70, co może chronić GCH1 przed degradacją proteasomalną.
Porównanie z innymi inhibitorami autophagii
Inny inhibitor autophagii, bafilomycyna A1, również wykazał zdolność do przywracania produkcji NO w komórkach z przetoką, co potwierdza, że mechanizm działania chloroquiny może być wspólny z innymi lekami tej klasy. Oba inhibitory skutecznie zwiększają poziomy BH4 oraz ekspresję GCH1, co sugeruje, że hamowanie autophagii może być obiecującą strategią terapeutyczną w leczeniu PAH.
Dyskusja i implikacje kliniczne
Wyniki tego badania podkreślają znaczenie chloroquiny jako potencjalnej strategii terapeutycznej w leczeniu nadciśnienia płucnego, szczególnie w kontekście pacjentów z wrodzonymi wadami serca. Przywracanie produkcji NO poprzez modulację autophagii i stabilizację GCH1 może mieć szerokie zastosowanie w terapii PAH oraz innych chorób naczyniowych. Warto jednak zauważyć, że stosowanie chloroquiny wiąże się z pewnymi ryzykami, dlatego niezbędne są dalsze badania, aby ocenić jej bezpieczeństwo i skuteczność w dłuższym okresie.
Podsumowanie
Podsumowując, chloroquina przywraca poziomy NO w PAH związanym z CHD poprzez upregulację ekspresji GCH1 i zwiększenie dostępności BH4 poprzez inhibicję autophagii i degradacji białek. Badania te sugerują, że modulacja szlaków autophagii i degradacji proteasomowej może stanowić nową strategię terapeutyczną w leczeniu PAH.
Bibliografia
Liang Ying, Ornatowski Wojciech, Lu Qing, Sun Xutong, Yegambaram Manivannan, Feng Anlin, Dong Yishu, Aggarwal Saurabh, Unwalla Hoshang J., Fineman Jeffrey R., Black Stephen M. and Wang Ting. Chloroquine Restores eNOS Signaling in Shunt Endothelial Cells via Inhibiting eNOS Uncoupling. International Journal of Molecular Sciences 2025, 26(3), 528-548. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms26031352.
