Interakcje lekowe chlorochiny i hydroksychlorochiny w leczeniu COVID-19

Jakie są główne założenia badania?

Badanie retrospektywno-prospektywne GeroCovid Observational Study przeprowadzone we Włoszech i Norwegii analizowało potencjalne interakcje lekowe związane ze stosowaniem chlorochiny (CQ) lub hydroksychlorochiny (HCQ) u pacjentów w wieku powyżej 60 lat hospitalizowanych z powodu COVID-19 podczas pierwszych dwóch fal pandemii. Badanie zostało zarejestrowane w ClinicalTrials.gov (NCT04379440) i uzyskało zgody odpowiednich komisji etycznych.

Badana populacja obejmowała 487 pacjentów w średnim wieku 77,1 lat (SD 9,2), w tym 47,8% kobiet, którzy otrzymywali chlorochinę (n=7) lub hydroksychlorochinę (n=480) podczas hospitalizacji. Z początkowej próby 1276 uczestników wykluczono osoby z brakującymi danymi dotyczącymi przewlekle stosowanych leków (n=281), wieku (n=6) oraz tych, którzy nie byli leczeni CQ lub HCQ podczas hospitalizacji (n=502). Najczęstszymi chorobami współistniejącymi były choroby układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienie tętnicze, choroby układu kostno-stawowego i cukrzyca. Około 12,3% pacjentów mieszkało w domach opieki, a około 30% miało ograniczoną mobilność. Pacjenci zostali sklasyfikowani według skali WHO pod względem ciężkości COVID-19, przy czym 45% miało umiarkowany przebieg choroby, a 25,2% ciężki lub bardzo ciężki przebieg wymagający intensywnej terapii tlenowej.

Jakie są kluczowe wyniki analizy interakcji lekowych?

Analiza wykazała, że aż 75,8% pacjentów miało co najmniej jedną potencjalną istotną interakcję lekową z CQ lub HCQ – 52,4% pacjentów miało jedną interakcję, a 23,4% dwie lub więcej. Najczęstszymi lekami wchodzącymi w interakcje z CQ/HCQ były: lopinawir/rytonawir (50,4%), azytromycyna (47,2%), tocilizumab (15,4%), lewofloksacyna (8,7%) i klarytromycyna (6,0%). Interesujące jest, że pacjenci z co najmniej dwiema interakcjami byli młodsi, częściej płci męskiej, mieli lepszą mobilność i funkcje poznawcze, ale jednocześnie cięższy przebieg COVID-19 przy przyjęciu. Z kolei pacjenci bez interakcji lekowych byli starsi, mieli gorszą mobilność, częściej mieszkali w domach opieki i mieli więcej chorób przewlekłych, szczególnie chorób układu kostno-stawowego, naczyniowo-mózgowych i zaburzeń poznawczych.

Pomimo wysokiej częstości występowania interakcji lekowych, badanie nie wykazało istotnych różnic w długości hospitalizacji między pacjentami bez interakcji a tymi z co najmniej jedną interakcją (mediana 18 dni w obu grupach, p=0,98). Po wykluczeniu pacjentów, którzy zmarli podczas pobytu w szpitalu (n=95), nie zaobserwowano również statystycznie istotnych różnic w wynikach klinicznych, w tym częstości przeniesienia do placówek o niższej intensywności opieki (27,6% vs 19,7%, p=0,07), przeniesienia na OIT lub poważnych zdarzeń niepożądanych (0% vs 1,4%, p=0,34), czy śmiertelności (18,1% vs 20,2%, p=0,62). Wyniki pozostały niezmienione po wykluczeniu pacjentów leczonych CQ oraz po stratyfikacji próby według obecności przewlekłej choroby nerek.

Wyniki badania sugerują, że kliniczne znaczenie interakcji lekowych z CQ/HCQ było generalnie ograniczone, prawdopodobnie ze względu na stosunkowo niskie dawki i krótki czas leczenia. Jest to zgodne z wcześniejszymi badaniami, które wykazały podobną częstość interakcji lekowych u pacjentów z COVID-19 leczonych lekami off-label. Jedno z badań na pacjentach leczonych rytonawirem/lopinawirem wykazało, że 78% przyjmowało co najmniej jeden inny potencjalnie oddziałujący lek. Włoskie badanie na 502 pacjentach z COVID-19, w tym 320 leczonych HCQ, wykazało, że 68% miało co najmniej jedną interakcję lekową, a 55% miało potencjalnie poważne interakcje lekowe. W tym badaniu HCQ był jednym z najczęściej oddziałujących leków i odpowiadał za 40% interakcji klasy D. Badanie to podkreśla, że poważne interakcje zwykle występują w przypadkach przedłużonego leczenia CQ/HCQ, a nie krótkotrwałej terapii.

Czy ryzyko działań niepożądanych wymaga szczególnej uwagi?

Warto zauważyć, że zarówno Europejska Agencja Leków (EMA), jak i amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zwróciły uwagę na ryzyko poważnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem CQ lub HCQ u pacjentów z COVID-19, szczególnie w kontekście zaburzeń rytmu serca. EMA wezwała lekarzy do ścisłego monitorowania pacjentów leczonych HCQ. Podobnie FDA podkreśliła potrzebę monitorowania pacjentów z COVID-19 podczas leczenia HCQ, zwłaszcza w świetle problemów bezpieczeństwa związanych z poważnymi zaburzeniami rytmu serca (w tym tachykardią, migotaniem przedsionków i śmiertelnymi przypadkami torsade de pointes), często w połączeniu z azytromycyną i innymi lekami wydłużającymi odstęp QT. Te ostatnie leki obejmują na przykład niektóre leki sercowo-naczyniowe i przeciwpsychotyczne, które są szeroko stosowane u pacjentów geriatrycznych.

Należy zaznaczyć, że HCQ jest 2-3 razy mniej toksyczna niż CQ w eksperymentalnych modelach in vivo. W szczególności, działania niepożądane dotyczące wątroby, nerek i serca były łagodniejsze u szczurów leczonych HCQ niż u tych leczonych CQ. HCQ powoduje podobny, choć nieco łagodniejszy profil toksyczności u ludzi, z mniejszą toksycznością siatkówkową niż CQ. Jednakże, obecne zalecenie to ostrożne stosowanie tych leków u pacjentów z historią chorób wątroby, neurologicznych lub hematologicznych.

Badanie to podkreśla, że oprócz weryfikacji stosunku ryzyka do korzyści każdej nowej terapii, należy zwracać uwagę na możliwe interakcje między nowo wprowadzonymi a stosowanymi już lekami, szczególnie u starszych pacjentów, którzy częściej cierpią na wiele chorób przewlekłych i przyjmują liczne leki. Pomimo ograniczeń związanych z brakiem danych dotyczących parametrów elektrokardiograficznych i innych działań niepożądanych spowodowanych interakcjami lekowymi, badanie dostarcza cennych informacji na temat potencjalnego wpływu interakcji lekowych z HCQ lub CQ na długość hospitalizacji i śmiertelność.

Podsumowanie

Badanie GeroCovid Observational Study przeprowadzone we Włoszech i Norwegii objęło 487 pacjentów w średnim wieku 77,1 lat, hospitalizowanych z powodu COVID-19 i leczonych chlorochiną lub hydroksychlorochiną. U 75,8% pacjentów wykryto co najmniej jedną istotną interakcję lekową, głównie z lopinavirem/rytonawirem (50,4%) i azytromycyną (47,2%). Mimo wysokiej częstości występowania interakcji, nie zaobserwowano istotnych różnic w długości hospitalizacji ani śmiertelności między pacjentami z interakcjami a bez nich. Badanie wykazało, że kliniczne znaczenie interakcji lekowych było ograniczone, prawdopodobnie ze względu na niskie dawki i krótki czas leczenia. Zarówno EMA, jak i FDA podkreślają jednak konieczność ścisłego monitorowania pacjentów, szczególnie pod kątem zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających odstęp QT.