Nowe podejście do leczenia świądu – przełomowe odkrycie naukowców

Jakie są nowe podejścia do leczenia świądu?

Najnowsze badania rzucają nowe światło na potencjalne leczenie świądu opornego na tradycyjne leki przeciwhistaminowe. Naukowcy odkryli, że 2,3-dehydrosilybina (DHS), związek pochodzący z nasion ostropestu plamistego, może skutecznie hamować świąd poprzez modulowanie aktywności komórek glejowych w ośrodkowym układzie nerwowym.

Świąd jest powszechnym objawem różnych zapalnych chorób skóry, a jego mechanizm nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Interleukina-31 (IL-31) uważana jest za kluczowy czynnik wywołujący świąd w atopowym zapaleniu skóry, ale podwyższone poziomy tej cytokiny wykryto również u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit, chorobą Leśniowskiego-Crohna, zapaleniem błony śluzowej nosa i astmą. Obecność receptorów IL-31 w tkankach mózgu i rdzeniu kręgowym sugeruje, że komórki ośrodkowego układu nerwowego mogą bezpośrednio pośredniczyć w powstawaniu świądu.

Jak działa DHS na poziomie komórkowym?

“Astrocyty i mikroglej stanowią najliczniejsze populacje komórek w ośrodkowym układzie nerwowym i mogą wydzielać różne biologicznie aktywne substancje stymulujące inne komórki” – wyjaśniają autorzy badania. W stanach zapalnych komórki te uwalniają cytokiny prozapalne, takie jak TNF-α i IL-1β, a ostatnio uznano je za nowych graczy w patogenezie świądu w atopowym zapaleniu skóry.

Flawonoligan 2,3-dehydrosilybina (DHS) pochodzący z nasion ostropestu plamistego wykazuje działanie przeciwnowotworowe, hepatoprotekcyjne, angiogenne i przeciwutleniające. Jednak jego wpływ na mechanizmy aktywacji IL-31 i STAT3 w komórkach oraz na model świądu u myszy nie był dotychczas dobrze poznany. Badacze postanowili zbadać efekt i mechanizm działania DHS na świąd, prowadząc badania na szlakach sygnałowych w mikrogleju i astrocytach oraz analizując wpływ DHS na świąd u myszy stymulowanych chlorochiną.

W przeprowadzonym badaniu naukowcy najpierw sprawdzili, czy DHS wykazuje działanie cytotoksyczne. Przy stężeniach między 0 a 20 μM związek nie wpływał negatywnie na żywotność komórek, co pozwoliło na zastosowanie stężeń 10 i 20 μM w dalszych eksperymentach. Następnie zbadano wpływ DHS na ekspresję i wydzielanie IL-31 i IL-6 związanych ze świądem w mikrogleju stymulowanym lipopolisacharydem (LPS).

Wyniki były obiecujące – preinkubacja z DHS znacząco zmniejszyła ekspresję mRNA i wydzielanie cytokin IL-31 i IL-6. Aby lepiej zrozumieć mechanizm działania DHS, naukowcy zbadali fosforylację kinaz aktywowanych mitogenami (MAPK) – ERK, JNK i p38, które odgrywają kluczową rolę w kontroli odpowiedzi zapalnych. Stymulacja LPS przez 30 minut prowadziła do fosforylacji tych kinaz, jednak preinkubacja z DHS znacząco hamowała ich aktywację.

W kolejnym etapie badacze skupili się na astrocytach, które według najnowszych doniesień odgrywają istotną rolę w przewlekłym świądzie. “Reaktywne astrocyty nasilają świąd poprzez stymulację układu sygnałowego peptydu uwalniającego gastrynę (GRP) i jego receptora (GRPR) poprzez wydzielanie lipokaliny-2 (LCN2) w modelach chorób skóry” – podkreślają badacze. Długotrwała aktywacja czynnika transkrypcyjnego STAT3 w astrocytach przyczynia się do nasilenia świądu poprzez zwiększenie ekspresji LCN2.

W badaniach in vitro DHS skutecznie hamował aktywację STAT3 i zmniejszał poziomy ekspresji mRNA LCN2 w astrocytach stymulowanych IL-6 i IL-31. Te wyniki sugerują, że DHS może łagodzić świąd związany z ośrodkowym układem nerwowym poprzez regulację aktywności mikrogleju i astrocytów.

Czy testy in vivo potwierdzają skuteczność DHS?

Aby potwierdzić te odkrycia, przeprowadzono badania na modelu mysim. Chlorochina jest znana z wywoływania świądu poprzez szlak sygnałowy GRP/GRPR w sposób niezależny od histaminy. Myszy, którym podano chlorochinę podskórnie, wykazywały intensywne zachowania drapania, natomiast dootrzewnowe podanie DHS (20 mg/kg) przed iniekcją chlorochiny znacząco zmniejszyło te objawy. Badania histopatologiczne wykazały również, że DHS zapobiegał zmianom w skórze, takim jak pogrubienie naskórka i obrzęk.

Co ważne, DHS hamował również ekspresję kwaśnego białka włókienkowego gleju (GFAP), markera aktywacji astrocytów, w rdzeniu kręgowym myszy traktowanych chlorochiną. Wskazuje to, że przeciwświądowe działanie DHS może wynikać ze zmniejszenia aktywacji komórek glejowych poprzez redukcję cytokin i reakcji zapalnych.

Badacze zwracają uwagę, że niektóre aktywowane astrocyty mogą regenerować tkankę, sprzyjać przeżyciu neuronów i odbudowywać uszkodzone bariery krew-mózg, ale inne mogą uwalniać cząsteczki sygnałowe, powodując skutki uboczne, takie jak śmierć komórek nerwowych i przewlekły ból. W przypadku świądu, reaktywne astrocyty w rdzeniu kręgowym zostały zaproponowane jako nowi gracze w przewlekłym świądzie, choć wciąż nie jest w pełni jasne, jakie substancje biologicznie czynne wydzielają, aby promować świąd.

Wcześniejsze badania wykazały, że LPS indukuje cytokiny IL-31 i IL-6 w aktywowanych astrocytach i mikrogleju. Ponadto IL-31 jest bezpośrednio zaangażowana w świąd występujący u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, gdyż występuje w większym stopniu u myszy z atopowym zapaleniem skóry z towarzyszącym świądem niż u myszy bez świądu. Zaobserwowano również, że podwyższenie poziomu IL-6 jest związane ze świądem w skórze pacjentów z świądem mocznicowym.

Czy nowe odkrycia zmieniają perspektywy leczenia świądu?

Interakcja mikrogleju z neuronami w przewlekłym świądzie sprzyja jego utrzymywaniu się, dlatego modulowanie stanu zapalnego mikrogleju może stanowić obiecujący cel w leczeniu przewlekłego świądu. Chociaż niewiele badań przeprowadzono na temat produkcji IL-31 w ośrodkowym układzie nerwowym, receptory IL-31 (IL-31RA i OSMR β) zostały szeroko znalezione w tkankach mózgu i rdzeniu kręgowym, a IL-31 jest uznawana za przyczynę świądu w atopowym zapaleniu skóry.

Czy wyniki tego badania mogą zmienić podejście do leczenia przewlekłego świądu? Jakie mogą być praktyczne zastosowania DHS w dermatologii i neurologii? Badacze sugerują, że DHS może istotnie przyczynić się do zapobiegania lub leczenia świądu wywoływanego przez mikroglej i astrocyty, który nie ustępuje po zastosowaniu samych blokerów histaminy.

Autorzy podkreślają jednak, że obecne badanie nie wykazało, że hamujący wpływ DHS na aktywację astrocytów in vivo jest wynikiem hamowania STAT3 i LCN2, a także związku z mikroglejem. “Dlatego przyszłe badania będą potrzebne, aby wyjaśnić dokładne mechanizmy hamujące DHS w modelach świądu” – piszą badacze.

Podsumowując, DHS hamował wzrost cytokin IL-6 i IL-31 poprzez supresję aktywacji MAPK w aktywowanym LPS mikrogleju oraz hamował aktywację STAT3 i ekspresję mRNA LCN2 w astrocytach stymulowanych IL-6 i IL-31. DHS zmniejszał również zachowania drapania i zmiany histopatologiczne w skórze myszy, którym wstrzyknięto chlorochinę. Ponadto DHS hamował ekspresję GFAP w rdzeniu kręgowym myszy, którym wstrzyknięto chlorochinę. To odkrycie otwiera nowe możliwości terapeutyczne dla pacjentów cierpiących na przewlekły świąd związany z atopowym zapaleniem skóry i innymi stanami zapalnymi.

Podsumowanie

Badania naukowe wykazały skuteczność 2,3-dehydrosilybiny (DHS) w leczeniu świądu opornego na tradycyjne leki przeciwhistaminowe. DHS, związek pochodzący z nasion ostropestu plamistego, działa poprzez hamowanie cytokin IL-6 i IL-31 w mikrogleju oraz hamowanie aktywacji STAT3 i ekspresji mRNA LCN2 w astrocytach. Badania na modelu mysim potwierdziły, że DHS znacząco zmniejsza zachowania związane ze świądem oraz zapobiega zmianom histopatologicznym w skórze. Związek wykazał również zdolność do hamowania ekspresji GFAP w rdzeniu kręgowym. Te odkrycia sugerują potencjalne zastosowanie DHS w leczeniu przewlekłego świądu, szczególnie w przypadkach związanych z atopowym zapaleniem skóry i innymi stanami zapalnymi, gdzie tradycyjne metody leczenia okazują się nieskuteczne.